IMMUNO-Ewing, 6 équipes contre le sarcome d’Ewing

*/ Le projet IMMUNO-Ewing coordonné par Olivier Delattre (Equipe “ Diversité et plasticité des tumeurs de l’enfant ”, Inserm U830, Institut Curie, paris) regroupe 6 équipes de chercheurs. Il est financé par la Ligue depuis 2020 pour une durée de 4 ans et un montant de 1,2 M€. Il vise à identifier des cibles thérapeutiques inédites permettant le développement de traitements d’immunothérapie contre le sarcome d’Ewing. Le sarcome d'Ewing est la deuxième tumeur de l’os la plus fréquente chez l'adolescent et le jeune adulte. Sa guérison est obtenue dans environ 70 % des cas lorsque la tumeur est localisée. En revanche, le pronostic des formes métastatiques ou des rechutes est beaucoup plus défavorable. Bioinformatique et cibles thérapeutiques L’ADN peut être comparé à un énorme livre contenant pas moins de 3 milliards de lettres ! Etudier la biologie du cancer c’est bien souvent essayer de trouver des informations particulières enfouies dans cette énorme masse de données. A la croisée des mathématiques, de l’informatique et de la biologie, la bioinformatique, consiste à développer et utiliser des programmes qui donnent du sens à ces données. Les recherches de Julien ont consisté à mettre au point des outils d’intelligence artificielle pour mieux caractériser les sarcomes et identifier des cibles thérapeutiques pertinentes pour le développement d’immunothérapies du Sarcome d’Ewing. La génétique de ce sarcome est relativement simple. La maladie survient en raison d’un échange d’ADN entre deux chromosomes - les chromosomes 11 et 12 – qui aboutit à l’expression d’une protéine anormale, dénommée EWS-FLI1, responsable de la transformation cancéreuse des cellules. Sarcome d’Ewing, des cibles inédites ? Le projet de recherche IMMUNO-Ewing se fonde sur la constatation que la protéine oncogène EWS-FLI1 active dans les cellules cancéreuses certaines régions du génome qui sont « muettes » dans les cellules normales. Or, cette activation pourrait entrainer l’expression de protéines totalement inédites, jamais exprimées dans les cellules saines.  De telles protéines constituent ce que l’on appelle des néoantigènes, elles sont spécifiques de la tumeur car totalement absentes des cellules saines. L’hypothèse des chercheurs est que ces protéines inédites peuvent constituer des cibles thérapeutiques exploitables pour la mise au point de différents types de traitements d’immunothérapie, des traitements qui agissent en stimulant l’activité anticancéreuse des défenses immunitaires. Six équipes à l’œuvre En plus de l’équipe « Diversité et plasticité des tumeurs de l’enfant » dirigée par Olivier Delattre, ce projet associe 5 autres équipes parisiennes, chacune spécialisée dans un des aspects scientifiques, techniques et médicaux du projet : la bioinformatique, la biologie des sarcomes, les techniques d’analyse des protéines (protéomique), l’immunologie du cancer, l’identification/validation de cibles thérapeutiques. Les premiers résultats de leurs travaux publiés il y a quelque mois (voir ci-dessous) sont particulièrement encourageants, ils confirment l’existence des néoantigènes dans les cellules de sarcomes d’Ewing et permettent d’espérer, à terme, la mise au point de nouvelles immunothérapies efficaces conte le sarcome d’Ewing. Premier succès pour Immuno-Ewing Si les immunothérapies constituent une innovation fondamentale dans le traitement de plusieurs cancers de l’adulte, leur efficacité reste très limitée dans les cancers des plus jeunes comme le sarcome d'Ewing. Cet insuccès est dû à la « nature immunologique » de ces tumeurs qui sont dites « froides », c’est-à-dire incapables d’engendrer un réponse immunitaire antitumorale efficace. Pour autant, toutes les cibles susceptibles d’être exploitées pour développer des traitements d’immunothérapies spécifiques contre les tumeurs froides, notamment le sarcome d’Ewing, n’ont peut-être pas encore été identifiées… C’est sur cette hypothèse que se fonde le projet Immuno-Ewing, une hypothèse aujourd’hui en passe d’être confirmée. En effet, des travaux publiés dans la revue Molecular Cell montrent que EWS-FLI-1, la protéine de fusion responsable des tumeurs d’Ewing, peut induire l’expression de protéines inédites, absentes des cellules saines et strictement spécifiques des cellules cancéreuses(1). Ce résultat est capital car l’existence de ces protéines permet d'envisager plusieurs stratégies thérapeutiques différentes pour augmenter la réactivité du système immunitaire contre les cellules tumorales. Une prochaine étape de ces travaux consiste à confirmer le potentiel des cibles identifiées à effectivement engendrer une réponse antitumorale efficace. (1) Vibert et al., 2022, Molecular Cell 82, 1-14, DOI : 10.1016/j.molcell.2022.04.019